Fyrsträngat DNA i ny typ av cancerbehandling

Som postdoktor vid Princeton University i USA blev Nasim Sabouri intresserad av fyrsträngat DNA. Den finns i arvsmassan hos så gott som alla organismer, från virus och bakterier till människan, men var ännu ganska outforskad.

När hon återvände till Umeå universitet och byggde upp en egen grupp ville hon undersöka dessa DNA-strukturer närmare. Hon insåg snart att hon gav sig ut på okänd mark.

Två okända DNA-strukturer

Människans arvsmassa avbildas ofta som en tvåsträngad DNA-spiral. Den består av mindre enheter, där det ingår en kvävebas – antingen cytosin, guanin, adenin eller tymin, C,G,A,T. Kvävebasernas ordningsföljd bestämmer vilka av kroppens proteiner som kommer att byggas upp.

Länge trodde man att den tvåsträngade DNA-spiralen var den enda strukturen som formades i cellen och att fyrsträngat DNA bara kunde bildas i provrör på forskningslaboratorier.

G-quadruplex, G4, var den fyrsträngade struktur som Nasim Sabouris forskargrupp först började studera. Den bildas när guaninbaser från samma eller olika DNA-strängar samverkar med varandra.

På senare tid har forskarna också börjat titta på den ännu mer okända i-DNA-strukturen, på engelska i-motif. Den byggs upp på ungefär samma sätt men av cytosinbaser.

Båda formerna har bevarats under evolutionen, vilket talar för deras stora betydelse för cellen. De hittas ofta i närheten av regioner i genomet som slår på eller av aktiviteten hos gener. De förekommer också i telomererna, det vill säga kromosomernas ändar.

– Placeringen i arvsmassan antyder att de spelar viktiga roller i cellens reglering, konstaterar Nasim Sabouri.

Samtidigt märks ett samband mellan G4 och i-DNA och uppkomsten av både cancer och neurodegenerativa sjukdomar som amyotrofisk lateralskleros, ALS.

– Därför är det särskilt viktigt att förstå hur fyrsträngat DNA fungerar och vilka molekyler som reglerar dem.

Jag får chansen att driva ett nytt och spännande forskningsfält framåt för att utveckla effektivare cancerbehandlingar.

Till en början utfördes alla försök på jäst. Det är en encellig mekanism som växer snabbt. Arvsmassan går också bra att manipulera. Så småningom kunde modellen föras över till en linje med celler från människa.

Nyligen har projektet också börjat samarbeta med en grupp som forskar på zebrafisk. På senare tid har forskarna utvecklat ett sätt att studera strukturerna med hjälp av fluorescenta molekyler.

– Det har tagit lång tid att optimera våra arbetsmetoder. Vi har tagit fram en hel serie med verktyg för både modellorganismer och humana celler.

Ny typ av cancerbehandling

Nasim Sabouri utnämndes 2015 till Wallenberg Academy Fellow och har sedan fått förlängt i ytterligare fem år. Ett viktigt mål för hennes forskning är att identifiera proteiner och proteindomäner som binder in till fyrsträngat DNA.

 – Vi vill veta vilka proteiner som kan lösa upp dessa stabila strukturer, som kan orsaka DNA-skador om de lämnas oupplösta. Vi vill få en detaljerad bild av de proteiner som reglerar fyrsträngat DNA och hur de kan kopplas till vissa sjukdomsförlopp.

Arbetet med att omsätta resultaten till klinisk verksamhet är redan i full gång tillsammans med Umeå Biotech Incubator AB.

– Vi hoppas kunna utveckla en ny typ av cellgiftsbehandling mot cancersjukdomar. 

Strikta rutiner en hjälp i vardagen

Nasim Sabouri föddes i Iran, växte upp i Täby, utanför Stockholm, och kom till Umeå för att disputera i medicinsk kemi. Hennes avhandling 2008 beskrev hur enzymet DNA-polymeras kan passera förbi skador i arvsmassan i samband med DNA-kopieringen.

I sin forskning rör hon sig på en internationell scen, men i privatlivet står hon stadigt på jorden. Hon är gift, har tre små flickor och bor utanför Örnsköldsvik i närheten av den hästgård som hennes man har ärvt och driver vidare.

Just den här dagen stiger hon upp kl 5.50, lagar frukost till barnen och tar ett tidigt tåg till Umeå.

– På tåget kollar jag mejl och går igenom ett föredrag som jag ska hålla före lunch.

Efter en kort promenad från stationen till universitetet har hon först ett möte med prefekten och sedan ett möte med sitt forskarteam.

– Alla presenterar vad de gjort under veckan. Vi diskuterar alla resultat väldigt detaljerat och pratar om hur vi ska tolka dem och gå vidare.

Jätteviktigt med uppmuntran

Sedan årsskiftet 2021/2022 är hon både studierektor och ställföreträdande prefekt, samt nyligen även vice ordförande för Anställnings- och docenturnämnden vid Medicinska fakulteten. För att ändå få tid för sin forskning är Nasim Sabouri noga med att skapa tydliga rutiner. Varje dag skriver hon på färgglada postit-lappar vad hon måste få gjort, innan hon tar tåget hem.

Som chef försöker hon möta varje medarbetare individuellt.

– Med vissa studenter måste jag vara väldigt ledande, medan andra inte behöver så mycket styrning. När något experiment har misslyckats försöker jag hitta en ny utväg, och när det går bra brukar jag säga något positivt. Jag tror att det är jätteviktigt med uppmuntran. När vi har skrivit en vetenskaplig artikel som blir antagen brukar vi fira med bubbel.
– Nyligen firade vi också av två av mina postdoktorer som fått egna forskningsmedel och tjänster för att starta sina egna gruppledarkarriärer, så jag känner mig just nu extra stolt över dem.